微剌激促排卵方案的研究进展

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　　在辅助生殖技术应用中，常规促排卵方案因具有促进多卵泡发育、降低周期取消率并增加了临床可控性等优势，成为促排卵方案中的主要方案，但是在其临床应用中可以观察到卵子胚胎的质量下降及子宫内膜容受性改变，而且促性腺激素(Gn)用量增加，体内激素水平改变，提高了并发症如卵巢过度剌激综合征(OHSS)及多胎妊娠等的发生率，进而影响患者的依从性。因此，如何选择一个安全经济高效的卵巢刺激方案，已成为临床辅助生殖技术应用中的首要问题。随着实验室操作技术及临床药物的发展，微剌激促排卵方案较常规长方案降低了Gn用量，模拟自然状态下卵子及胚胎的发生发育，操作简便，药物周期短，费用低廉并且显著降低了OHSS及多胎妊娠的发生率，改善了出生婴儿的结局，并获得了可观的妊娠率。本文就微刺激促排卵方案在临床应用中的优劣因素进行分析。

　　白卵子发生至胚胎形成的每个阶段均存在不同程度的细胞凋亡，常规长方案以促性腺激素释放激素撒动剂(GnRH-a)垂体降调节为基础，通过延长 FSH阔值的时间，抑制早发内源性LH峰，促进早卵泡期卵泡的募集和多卵泡同步化发育，降低周期取消风险，进而提高妊娠卒，成为辅助生殖技术主要方案。且垂体降调后卵巢反应性下降，Gn用量增加，用药时间长，费用昂贵，且多卵泡发育改变了体内激素水平，影响卵子胚胎质量及子宫内膜容受性，增加OHSS风险，若同时移植多个胚胎则显著增加多胎妊娠发生率，子代出生缺陷比率随之升高。GnRH-a可抑制颗粒细胞雌二醇(E2)的合成，不利于胚胎着床和妇振的维持，临床监测及药物的频繁应用导致患者紧张抑郁等不适。因此近年有学者设想通过降低卵巢剌激的程度来改善IVF-ET治疗结局。微刺撒促排卵方案通过低剂量Gn和/或联合应用促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)促进卵泡生长发育，也可通过单用口服药物(如抗雌激素药物或芳香化酶抑制剂)，或同时联合应用促性腺撤素(Gn)促进卵泡发育，不抑制内源性FSH升高，模拟生理状态下卵子及胚胎的生长发育，较常规长方案Gn注射剂量与时间显著降低，减少外源性Gn的毒性作用，若联合采用单胚胎移植，可显著降低多胎虹振等并发症风险和方案操作的复杂程度，增加患者依从性。本文拟对试管婴儿治疗过程中微剌激促排卵方案及常规长方案对卵子与胚胎的质量，子宫内膜容受忡，出生后代的影响及患者依从件等方面进行分析及综述。

一、对卵子及胚胎质量的影响

　　常规长方案以GnRH-a垂体降调节为基础，抑制早发LH峰，避免卵泡过早黄素化及提前破裂，并延长了FSH阔值时间，促进早卵泡期卵泡的募集和多卵泡同步化发育，增加剌激周期可移植胚胎数。但多卵泡发育可能干扰卵子自身优胜劣汰，且在人类早期胚胎发育中，受精卵及早期胚胎染色体不稳定，接受不良剌激后易出现染色体异常及孤雌生殖。将体外成熟的鼠卵母细胞暴露于高浓度FSH，可观察到细胞核成熟加快，核胞浆成熟度不同步，非整倍体增加。动物实验中多个促排卵周期治疗后卵母细胞纺锤体异常率显著增加，应用荧光原位杂交技术对人移植前胚胎进行筛查，微刺撒促排卵方案组胚胎整倍体率显著低于GnRH- a长方案组，且获卵数超过一定数目后卵子质量及妊娠率均下降[7]，鼠胚实验中若血清E2水平较高，延长胚胎在体外培养时间可增加妊娠率，提示超生理剂量雌激素可损害卵母细胞及胚胎发育。尤其是卵巢低反应患者接受微剌激促排卵方案较常规长方案获卵数及卵子成熟度高[9]，因此常规长方案中通过增加卵巢剌激的程度以获得更多的卵母细胞的方式已经受到质疑。然而微剌激周期中应用的芳香化酶抑制剂可抑制颗粒细胞中的雄激素向雌擞素的转化，导致卵泡内雄激素水平的升高及雌激素相对缺乏。目前卵巢内的雄激素及雌激素的变化是否影响卵母细胞早期发育从而影响临床妊娠结局，尚需要进一步的临床数据证实。

二、对子宫内膜的影响

　　胚胎的植人是一个囊胚期胚胎同子宫内膜交互对话的复杂过程，当胚胎与子宫内膜同步发育，并依附于子宫内膜上皮细胞，随即植入内膜问质。正常的黄体功能在子宫内膜的发育、转化及妊娠维持中起重要作用，子宫内膜上皮细胞在雌孕激素的作用下周期性开放植入窗，出现核仁通道系统、粘附因子及细胞因子的表达。由于GnRH-a的垂体抑制功能，黄体期的LH较白发排卵周期降低，而微剌激促排卵周期的LH分泌并没有受到影响。常规长方案促进多卵泡同步化发育，较自发排卵周期激素水平显著升高，子宫内膜对孕酬的敏感性上升，提前出现分泌功能。活检取卵日子宫内膜，子宫内膜组织学显示提前转化，如果转化时间提前超过3天，则无临床妊娠，活检排卵后7天的子宫内膜也可观察到腺体间质分离，若在黄体期添加孕激素或HCG后，黄体中后期的子宫内膜电镜及免疫组化指标恢复正常，但子宫内膜中miRNA的表达仍有改变，这种异常表达提示常规长方案中添加黄体支持药物后子宫内膜植入窗仍有改变。但微剌激促排卵方案中CC存在抗雌激素作用，可抑制子宫内膜腺体生长及发育，组织分泌期转化不充分，植入窗期吞饮泡减少，影响着床和早期胚胎发育，从而影响妊娠率和流产率，当将新鲜周期的胚胎冷冻后行解冻移植，妊娠率同常规长方案相近。而芳香化酶抑制剂元抗雌激素的作用，提高了妊娠率，降低了流产率，对内膜发育有潜在优势。

三、对出生后代的影响

　　多胎妊娠是辅助生殖技术|临床操作中的常见并发症，多胎妊娠显著增加了流产、早产、胎儿畸形及宫内发育停滞的风险，即使是单胎妊娠，辅助生殖技术出生后代较正常妊娠后代的早产率和新生儿低体重比率升高，围产期发病率及死亡率也有所增加。此外，新生儿低出生体重也增加了神经发育疾病及成人疾病如冠心病、中风、高血压、肥胖及II型糖尿病的远期风险。辅助生殖技术出生后代的Angelman综合征和Beckwith-- Wiedemann综合征等罕见印迹遗传性疾病的发病率增高，而且宫内发育停滞同母体胎盘的印记基因的表达升高密切相关，这种基因印记异常可能与促排卵治疗相关，大剂量促排卵用药作用于同型半肮氨酸代谢途径，改变了卵泡中的代谢，进而影响卵泡发生及配子形成，但也有研究认为辅助生殖技术出生后代与正常出生婴儿基因甲基化比率无明显差别。而且微剌激促排卵方案中的cc也轻度增加了神经管畸形及尿道下裂的风险。就目前而言，辅助生殖技术出生的婴儿较自然怀孕并出生的婴儿畸形率仅增加1%~2%，但是目前研究数据多采用回顾式数据分析方法，偏倚较大，微剌激促排卵方案是否能够明确改善出生后代的结局仍需进一步的数据分析。

四、对患者依从性的影响

　　常规方案促进多卵泡发育，增加了OHSS风险，而重度OHSS患者妊娠期糖尿病、胎盘早剥及新生儿低体重发生率均较高，微剌激拮抗剂方案中Gn 用量显著减少，虽没有从根本上杜绝OHSS的发生，但不适症状明显减轻。除外健康因素、精神心理因素对试管婴儿结局的影响外，IVF治疗失败后，微刺激方案患者情绪症状持续时间较常规长方案显著缩短。常规长方案治疗中频繁内分泌和超声监测及药物注射，患者精神紧张及经济压力增加也是患者中途放弃治疗的主要原因，且增加患者产后抑郁症发生率。微剌激促排卵得到一个活产新生儿所需花费显著降低，更易被经济困难及反复助孕失败者接受。

五、展望

　　随着辅助生殖技术的逐渐发展及实验室胚胎培养条件的逐步完善，体外操作中的卵子或胚胎的损耗将逐渐减少，单纯提高获卵数以代偿可能存在的胚胎损失已成为过去，而如何在安全经济与获得大量的可移植优质胚胎之间寻找一个平衡点，获得活产率的化，并安全分娩一个健康的婴儿，正成为临床医师的关注焦点。就目前而言，做剌激促排卵方案较常规长方案增加了优质卵子及胚胎的比率，改善子宫内膜的容受性，降低了卵巢过度剌激综合征的程度，减少了出生缺陷及出生后的远期风险，并为患者提供一个更为经济的选择。但是目前的数据主要是来源于卵巢高反应及低反应的患者，对蛙振相关因素的影响仍需要进一步证实。

　　另外，由于目前微剌激促排卵方案在临床上应用的程度不尽如人意，可能是应用中临床医师方案应用及患者个体差异等因素所致。随着现代医学的进一步发展，新的药物或技术也许能够给我们提供新的治疗方案，根据患者的内分泌、体重等因素制定出更加个性化的方案，进一步改善临床辅助生殖技术的结局。